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降糖药罗格列酮变癌细胞为脂肪细胞 阻止癌症转

2019-12-25 18:52来源:未知

原创: 叶枫红

脂肪细胞在我们体内,除了储存脂肪,让我们看起来更"丰满"之外,还会造成慢性炎症,增加糖尿病等多种疾病的风险。此外,脂肪细胞还与多种癌症的发生发展密切相关。前期研究表明,肥胖患者的脂肪细胞能够分泌大量的炎性因子和促血管生长因子的产生,从而促进肿瘤的增殖和转移。但是,最近的研究发现,将肿瘤细胞转变成脂肪细胞能够明显抑制乳腺癌的转移。研究者脑洞大开的利用一种糖尿病药物罗格列酮和一种抗癌药MEK抑制剂曲美替尼(Trametinib)不仅真的将癌细胞诱导转化为脂肪细胞,而且原发性病灶的侵袭、传播以及转移都得到了有效抑制。

在了解他们的研究内容前,需要先了解这个问题:

癌细胞是如何转移的?

当割破手指或胎儿长出器官时,上皮细胞开始变得不那么像"自己",变成一种叫做间充质的干细胞,然后再转化成身体需要的任何细胞。

这一过程被称为上皮-间充质转化(EMT),其逆过程称为间充质-上皮转化(MET)。

EMT和MET贯穿于肿瘤的侵袭转移过程,是研究肿瘤侵袭转移机制的热点领域。

当肿瘤细胞发生EMT后,癌细胞具有类似于"干细胞"的特质,有潜力转化成多种细胞类型,其细胞间粘附降低,运动和侵袭能力增强,利于肿瘤细胞脱离原发病灶,进入周围血管或淋巴管系统,这是成为肿瘤远处转移的前提。

在微环境影响下,已经发生EMT转变的肿瘤细胞会逆转恢复上皮表型,重获粘附能力,利于肿瘤细胞的"归巢"和增殖,形成转移灶。

然而整个EMT的过程是相当复杂的,EMT可以通过多种信号通路激发,并且可以与胞内的EMT下游信号通路中参与该过程的转录因子共同组成一个复杂又意义重大、包含有多个正反馈回路的信号网络。

这个复杂的相互作用网络确保了细胞在EMT转换后所获得的间质细胞表型能够稳定的表达。

研究详情

在尝试了多种药物方案后,研究人员发现,糖尿病药物罗格列酮和骨形态发生蛋白-2(BMP2)共同作用下,癌细胞能高效的转化生成脂肪细胞!

罗格列酮与BMP2作用,癌细胞生成脂肪细胞过程(来源于文献)

进一步的分析表明,TGF-β信号通路在EMT/MET过程中,会抑制脂肪细胞的转化,而BMP2在此过程中,通过细胞周期调控主要影响了脂肪细胞的生成。

这些都帮助研究人员指向了另一个叫做MEK的关键蛋白,他们发现,如果能够抑制MEK的功能,就可以促进脂肪细胞的形成。幸运的是,早在2013年,美国FDA就已经批准了一款叫做Trametinib的MEK抑制剂上市!

体内实验表明,接受糖尿病药物罗格列酮和Trametinib联合治疗的小鼠,肿瘤的侵袭性显著降低,癌细胞不仅分化成为脂肪细胞,而且原发病灶几乎完全停止了全身转移!

罗格列酮+Trametinib治疗,有效抑制了肿瘤侵袭(来源于文献)

人源肿瘤小鼠移植模型的试验长期观察结果依旧令人满意,变成脂肪细胞的癌细胞一直"老老实实"的保持在脂肪细胞的状态,并没有重新转变为癌细胞。

 

染色结果表明,癌细胞被成功转化成了脂肪细胞(来源于文献)

在这里,研究证明了肿瘤细胞可塑性可以通过迫使上皮-间质转化衍生乳腺癌细胞向有丝分裂后和功能性脂肪细胞的转化来进行治疗。在小鼠和人乳腺癌的各种体内模型中,这种转化分化的分子途径的描述促使了与MEK抑制剂和抗糖尿病药物罗格列酮的联合治疗。这种联合治疗可以促进癌细胞向有丝分裂后脂肪细胞的转化,从而抑制原发性肿瘤的侵袭和转移的形成。

研究人员强调,这种治疗方法有望破坏肿瘤细胞对常规化疗的耐药性。接下来,他们将开展进一步的试验,检测这种疗法与化疗,或其他癌症治疗方法联合的治疗效果。

参考文献:

1. Gain Fat-Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis.

2. Targeting Cancer Cell Metastasis by Converting Cancer Cells into Fat. Dana Ishay-Ronen and Gerhard Christofori.

原标题:研发 | 使用降糖药罗格列酮可把癌细胞变成脂肪细胞,阻止癌症转移

 

*声明:本文由入驻新浪医药新闻作者撰写,观点仅代表作者本人,不代表新浪医药新闻立场。

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